Sau hành trình đến Ecbatana để lấy lại phần lớn của cải của Ba Tư, người bạn thân nhất và được ông yêu mến, tên là Hephaeistion đã qua đời vì bệnh tật. Alexandros đã quẫn trí, mắc bệnh và qua đời trên đường trở về tại cung điện của vua Nebuchadrezzar II, Babylon vào 10 tháng 6, 323 TCN. Khi đó, ông mới 33 tuổi.[12] Vài tháng trước khi mất, ông tập trung lực lượng để chuẩn bị mở mang bờ cõi. Quân sĩ Macedonia đã quá chán vào sinh ra tử để phục vụ cho giấc mộng bá chủ hoàn cầu của vua, nên đã nổi loạn. Trong cuộc loạn đó, họ đã hô những khẩu hiệu như:

Điều này cho thấy dù Alexandros đã xa Ai cập lâu ngày nhưng vẫn thường xuyên nói mình là con của thần Amon xứ Ai Cập.

Theo nhà sử học quân sự người Mỹ Trevor Nevitt Dupuy, các nhà sử học coi vua Alexandros Đại Đế là một vị Đại Danh tướng (Great Captain) trong lịch sử, cùng với thống soái Hannibal xứ Carthage, nhà độc tài Julius Caesar thành La Mã, nhà chinh phạt Thành Cát Tư Hãn người Mông Cổ, vua Gustav II Adolf nước Thụy Điển, vua Friedrich II Đại Đế nước Phổ và Hoàng đế Napoléon Bonaparte nước Pháp. Cũng theo Dupuy, ông có thể là vị Đại Danh tướng đầu tiên, và vĩ đại nhất trong số đó.[56] Xem ra trên trận tiền, ông bị thương nhiều hơn mọi vị Đại Danh tướng khác.[57] Không những là một nhà chinh phạt liều lĩnh,[58] ông vừa là chiến binh mà cũng vừa là chính khách trong cùng lúc, cũng như nhiều ông vua nổi tiếng khác trong lịch sử châu Âu.[59]

Người kế vị

Sau khi ông qua đời, Alexandros được kế vị bởi một người anh khác mẹ của ông, Philipos III Arrhidaeus (khoảng 359 TCN-317 TCN). Vài tuần sau đó, Roxana sinh hạ một người con trai, cũng mang tên Alexandros, cũng được lên ngôi, Alexandros IV. Nhưng, các vua này chỉ ở ngôi lấy vì, còn đế quốc đã bị các vị tướng lãnh hàng đầu phân chia.[12]

Năm 306 TCN, sau khi Hoàng gia Macedonia bị tiêu diệt, tướng Antigonus xưng vương, khiến cho các tướng khác noi theo. Năm 305 TCN Ptolemy khởi lập nhà Ptolemy ở Ai Cập, Cassander lên ngôi vua Macedonia trong khi Seleucus sáng lập nhà Seleukos ở Syria, Iran, Iraq, Afghanistan và các vùng đất phụ cận.

Sau khi vua cha Antigonus qua đời, vua Demetrios I lên kế thừa ngôi báu Macedonia. Ông này phải lâm chiến với vua xứ Ipiros là Pyrros - được xem là hậu duệ của vị anh hùng Achilles.[60] Tuy ông vua nhà binh Pyrros đại phá quân Macedonia, các chiến binh Macedonia không những không căm thù ông này, trái lại còn rất thán phục Pyrros vì theo Plutarch, Pyrros không khác già Alexandros Đại Đế. Trong thời đại Hy Lạp hóa, các vị vua đều xưng những vương hiệu hoành tráng, thân chinh thống lĩnh những chiến binh tinh nhuệ và lập nên một đội cận vệ uy dũng để bắt chước Alexandros, nhưng chỉ có thiên tài quân sự của Pyrros mới đạt đến tầm vóc của ông. Và rồi, theo Plutarch, một đêm kia, vua Pyrros chiêm bao thấy mình được cố vương Alexandros Đại Đế triệu đến bái kiến, và khi tới, Pyrros chợt thấy vị cố vương lừng lẫy một thời đang nằm ốm trên giường bệnh. Ông nhiệt liệt hoan nghênh và tán dương Pyrros, thậm chí còn hứa rằng sẽ hỗ trợ cho vị vua trẻ tuổi. Sau đó, vua Pyrros đánh bạo, hỏi lại ông: "Thưa Thánh thượng, Người đang nằm ốm thế này thì giúp con bằng cách nào đây?" Ông bèn đáp: "Chỉ với cái tên của Trẫm". Không những thế, ông còn bất ngờ đứng dậy, lên lưng chiến mã Nisea và phi ngựa tiến thẳng lên phía trước Pyrros để dẫn dắt ông vua nhà binh trẻ tuổi xung phong trận mạc.[61]